Insulina y metabolismo de la glucosa

1insul

El páncreas:

  • Es un órgano impar, constituido por 2 células secretoras relacionadas con el manejo de nutrientes:
    • Exocrino: 98%: Principal glándula digestiva del cuerpo
    • Endocrino o insular: 2% Origina insulina, glucagon, polipéptido pancreático y somatostatina

Anatomía endocrina

  • 700000 a 1000000 islotes de Langerhans (glándulas endocrinas)
  • Tipo Aà alfaà glucagon
  • Tipo Bà betaà insulina
  • Tipo Cà deltaà somatostatina
  • Tipo Fà PPà polipéptido pancreático

Glucagon

  • Es la primera hormona contrarreguladora de insulina
  • Promueve la glucogenólisis y la gluconeogénesis en hígado
    • Para la formación de glucosa
  • Estimula lipasa
    • Promueve desdoblamiento de triglicéridos e incremento de ácidos grasos en sangre

Somatostatina

  • Es una hormona producida por células delta y por el hipotálamo
  • Regulada por niveles altos de glucosa, Aminoácidos (AA) y glucagon
  • Inhibe secreción de hormona de crecimiento, bloquea a la hormona estimulante de tiroides
  • Neurotransmisor y neuromodulador

Secreción pancreática de insulina

  • Páncreas secreta 40-50 U de insulina/día en adultos normales
  • Concentración basal de insulina sérica en ayuno es 10-14 U/ml, aumenta en 8-10 minutos después de comer llegando a un máximo en 35-45 minutos
  • Después existe una disminución rápida de glucosa plasmática postprandial regresando a valores basales en 90-120 minutos

Insulina

  • Secretada en célula beta
  • Preproinsulina: Con péptido señal de 23aminoácidos en la región amino terminal
  • Proinsulina: Cadena de 86 aminoácidos (A y B de insulina) y un segmento de 35 aminoácidos (péptido C)
    • Péptido C: Corrobora que no se está produciendo insulina
  • Gen de la insulina: Cabeza o promotor VNTR, cuerpo con exones e intrones y  cola o 3 prima UTR
  • Insulina: 51 aminoácidos en 2 cadenas (A:21 y B30) unidas por 2 puentes disulfuro (6 y 11A)
    • Semivida 6 minutos y se elimina por hígado, riñón y músculo en 15minutos a la circulació

Secreción de la insulina

  • Principal disparador: Glucosa
  • Único órgano dependiente de glucosa al 100%: Cerebro
  • Niveles de 40% de glucemia: Primeros síntomas de hipoglucemia
  • La glucosa entra a páncreas por GLUT2:
    • Se forforila por glucocinasa de producción de insulina e impide salida de glucosa Glucosa 6 fosfato, va a mitocondria (Ciclo de KrebsàATP) Cierra canal de  Potasio y abre de Calcio, Entra Ca y sale insulina
  • Siempre habrá una insulina ya lista
  • Incremento de glucosa: liberación de breve duración (fase temprana)
  • Concentración de glucosa elevada: liberación prolongada (fase tardía)

Insulina y GLUT 4

  • Insulina en circulación se une a receptor (principalmente musculo, hígado y tejido adiposo)
  • Receptor de membrana heterotetrámico constituido por 2 unidades (Alfa y Beta)
    • Cuando se une la insulina, el receptor tiende a autofosforilarse produciendo tirosinas fosforiladas que son reconocidas , pegándose esta ultima a p110/p85 que activan a las kinasas B y C
    • Para que GLUT4 viaje a la membrana y permita la entrada de la  glucosa al tejido.

Funciones de la insulina (↓ niveles de glucosa sérica) sobre carbohidratos:

  • Aumenta la glucogenogénesis
  • Disminuye la glucogenólisis y gluconeogénesis

Glucosa

  • Glucosa baja en sangre
    • à Glucagon favorece rompimiento de glucógeno
      • à libera glucosa
        • à ↑niveles séricos
  • Glucosa alta en sangre
    • à Uridin trifosfato en hígado favorece la formación de glucógeno
      • à ↓ niveles séricos

Proteínas transportadoras de glucosa

  • Todas las células requieren transportadores de membranas para introducir la glucosa
  • Intestino y riñón dependen de un cotransportador dependiente de energía Na + glucosa
  • El resto tienen transportador no dependiente de ATP (difusión de concentraciones altas a bajas de glucosa)
  • 5 son los transportadores
    • GLUT 1: Todos los tejidos, vasos cerebrales y eritrocitos
    • GLUT 2: Hígado, célula beta pancreática, intestino y riñón (dependiente de glucosa)
    • GLUT 3: Neuronas cerebrales, todos los tejidos
    • GLUT 4: Transportador de respuesta a la insulina, músculo, adipocitos (dependiente de insulina)
    • GLUT 5: Yeyuno, hígado
  • GLUT 1
    • En todos los tejidos
    • Afinidad muy alta por la glucosa, transporta glucosa a concentraciones relativamente bajas
    • Componente importante del Sistema Vasculo Cerebral (permite paso a través de Barrera Hematoencefálica)à asegura transporte de glucosa a Sistema Nervioso Central
  • GLUT 2
    • Muy baja afinidad por la glucosa, transporta glucosa solo a valores relativamente altos (postprandial)
    • Mayor transportador de glucosa en células beta pancreáticas y hepáticas
    • Difusión de glucosa solo en hiperglucemia, evitando descargas de insulina en nivel de glucosa basal o ayuno
  • GLUT 3
    • En todos los tejidos
    • Afinidad muy alta por la glucosa, la transfiere desde Liquido Cefalorraquídeo hasta neuronas
    • Mayor transportador de glucosa en la superficie de la neurona
  • GLUT 4
    • Se encuentran en musculo esquelético y tejido adiposo
    • Depende de la insulina para su translocación hacia la membrana y de gran cantidad de energía.
    • Ejercicio capaz de mover GLUT4 hacia membrana sin que haya insulina y disminuya la glucosa en sangre.
  •  GLUT 5
    • Se expresa en el borde de cepillo de las células del ID y se encargan de la absorción de la glucosa

Efectos metabólicos de la insulina

  • Función principal: Promover almacenamiento de nutrimentos ingeridos (glucógeno)
  • Acción parácrina: Reducción de la secreción de glucagon
  • Acción endocrina en los tejidos insulina-dependientes (Hígado, musculo, tejido adiposo)

Hígado

  • 1er órgano alcanzado por la insulina
  • Promueve síntesis de glucógeno e inhibe su degradación
  • Capacidad limitada de almacenamiento máxima (100g de glucógeno (440kcal de energía))
  • Aumenta síntesis proteínas y VLDL (lipoproteína de muy baja densidad) e inhibe gluconeogénesis (glucosa a partir de moléculas no glucídicas)
  • Promueve síntesis de ácidos grasos
    • Cuando se satura el almacén de glucógeno, la glucosa adicional se deriva hacia síntesis de ácidos grasos, que son exportados desde el hígado como lipoproteínas
    • Las lipoproteínas proveen ácidos grasos libres para su uso en otros tejidos (adipocitos) los que lo usan para sintetizar triglicéridos.
  • Inhibe a la lipasa intracelular que hidroliza triglicéridos para liberar ácidos grasos a la circulación, si no se inhibe libera ácidos grasos usados como energía y la glucosa será ignorada y solo aumentara en sangre

Músculo

  • Promueve síntesis de proteínas del musculo al aumentar transporte de aminoácidos
  • Estimula síntesis de glucógeno para reemplazar el utilizado por la actividad muscular
    • Activa glucógeno-sintetasa (forma glucógeno) e inhibe glucógeno fosforilasa (degrada glucógeno)
  • Se almacenan de 500-600g de glucógeno en un varón de 70kg

Tejido adiposo

  • Promueve almacenamiento de triglicéridos, induciendo la lipoprotein-lipasa que hidroliza triglicéridos circulantes
  • Inhibe la lipolisis intracelular, inhibiendo a la lipasa sensible a hormonas

Acción Insulina

  • Transporte de glucosa
  • Síntesis de glucógeno
  • Lipogénesis/lipolisis
  • Síntesis de proteínas
  • Expresión genética
  • Crecimiento celular

Efectos de insulina a corto plazo

  • Afectan principalmente el metabolismo de carbohidratos
  • Captación de glucosa, mediante GLUT4 en músculo y tejido adiposo.
  • Glucolisis
  • Síntesis de glucógeno e inhibición de la degradación en hígado y musculo
  • Lipogénesis
  • Inhibición de la gluconeogénesis hepática y de la lipólisis en tejido adiposo

Efectos de insulina a mediano plazo

  • Captación, retención de iones, metabolismo HE

Efectos de insulina a largo plazo

  • Estimulo a la síntesis e inhibición de la degradación de proteínas
  • Efectos sobre la expresión génica
  • Efectos sobre el recambio del mRNA
  • Estimulo del crecimiento, proliferación y diferenciación celular

Glucemia y secreción de insulina

  • La Obesidad: disparada de resistencia a insulinaà Requiere + insulina para mantener glucosa sérica normal  esto forza al páncreas a actividad máxima para producir + insulina y mantener glucosa (sin lograrlo) por lo que ahora debe hacerse una intervención agresiva para bajar de peso y regresar a concentraciones normales.
  • DM2: Se agota reserva de insulina e inicia DM: ↓insulina y ↑glucemiaà Asintomático.
  • DM: Hiperglucemia e insulina muy reducidaà Insulina (tx exógeno.)